首个人工合成胚胎

羿阁 萧箫 发自 凹非寺

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“我们没有用到精子、卵子和子宫，仅用干细胞就培育出了合成小鼠的胚胎模型。”

一篇发表在Cell上的论文，这两天简直火出圈了，起因就是作者Jacob Hanna介绍论文时说的这番话。

从实验结果来看，合成的胚胎不仅有一颗跳动的心脏，而且还自带神经褶（neural folds）、前肠管（foregut tube）、血岛（blood islands）等结构。

作者“语出惊人”后，这篇研究立刻引炸了微博，网友们的反应也是一波比一波热烈。

有不少网友感到恐惧，甚至已经有人联想到了机器生产的方法：

也有网友调侃：这是真·人工智能时代来了。

所以，这项研究真正做出了什么突破，离我们想象中的体外合成胚胎还有多远？

这是一项什么样的研究？

事实上，虽然胚胎干细胞一直被认为具有发育成器官或胚胎的潜力，但这个过程科学家们从来没在体外实现过。

甚至仅仅是在体外将胚胎干细胞合成一个胚胎模型这个过程，也难以实现。

主要有两个难点：

一方面，部分胚胎干细胞（具有多能性）并非受精卵（具有全能性），要想用它合成有不同细胞的胚胎模型，还需要进一步激发它分化的能力；

另一方面，体外培养环境复杂，人造子宫无法完全模拟出适合细胞生长的环境。

这项研究的关键突破之一，是成功地让胚胎干细胞独立产生了完整的原肠胚结构，包括胚胎和胚外组织（胎盘等），甚至从原肠胚进展到形成器官的早期阶段（E8.5）。

作者们将体外合成的胚胎结构与体内进行了对比，“该有的都有”：

从图中来看，虽然和体内胚胎发育的状态不完全一样，但这个胚胎的复杂度和精确性是“前所未有的”：

所以，作者是如何解决上述两个难点的呢？

首先，作者采用一种特殊的方法，将胚胎干细胞重编程为原始态（naive）胚胎干细胞，尽可能激发细胞的分化能力，让它“更有意愿”产生不同的细胞，构成完整的胚胎；

然后，作者采用了一种特殊的“机械子宫”，在体外模拟胚胎发育的环境，尽可能让原始态胚胎干细胞去主动形成原肠胚，并形成器官。

形成原肠胚的过程，是细胞开始分化的一个关键时期（囊胚时期只经历了细胞分裂），从而形成内胚层、中胚层和外胚层细胞，随后才开始形成器官。

△细胞分化关键期

此前，完整原肠胚结构必须得借助“体内的力量”实现，即导入哺乳动物体内发育的胚胎中培养。

具体来说，科学家们会将体外培养的胚胎干细胞注射入囊胚（内部产生囊胚液、囊胚腔的胚胎）中，并与囊胚中已有的细胞一起发育、分化，因为这一环境能促成胚胎或胚胎外组织的形成。

这次作者们在“机械子宫”中，将胚胎成纤维细胞作为滋养层细胞，模拟胚胎发育环境，最终成功解决了这一难题。

不过值得注意的是，这种方法仍然有一些限制。

例如，本次研究仅进行到人工合成胚胎发育的第8天，而这只是胚胎发育的早期阶段（小鼠的完整妊娠周期是20天）。

此外，这个方法的成功率只有0.5%——

每10000个细胞团中大约仅有50个能够成功组装成胚胎，其余的都无法正常发育。而且，实验也没有把培养后的胚胎转移回小鼠子宫中，尝试发展生命出来。

听起来，似乎距离合成一个完整器官或胚胎还有点远，甚至有网友觉得，这项研究没有什么价值，看起来就是换了个概念：

但其实，这项研究用到的细胞重编程、以及人造子宫等技术，仍然是合成生命的关键条件。

距离“合成生命”实现还有多久？

细胞重编程和人造子宫技术，是目前“合成生命”研究最热门的两个方向之一。

一方面，细胞重编程让普通细胞变成“生命之源”成为可能；另一方面，人造子宫则给“体外培育生命”带来了希望。

首先，细胞重编程技术最近还在不断取得突破。

生物技术的最重要的功能就是生成“诱导”干细胞的能力，但这一过程会破坏细胞功能，使细胞分化成任何类型细胞。

最新的相关研究是清华团队最近发现的一种“神奇药水”，能把小鼠细胞重编程为一种全能干细胞。也就是说，不需要精子和卵子也具备独立形成生命的潜力。

其次，胚胎体外培养技术也在取得进展。

比如，这篇论文采用的“机械子宫”装置，就是去年的发明之一（也是这个团队搞的），并首次成功培养了小鼠胚胎6天时间。

不过，当时这些胚胎还都是从小鼠的受精卵中提取的，今年的实验是去年的进阶版。

当然，离功能齐全、可全程孕育胚胎的人造子宫还有一段距离。

此外值得一提的是，去年5月，ISSCR（国际干细胞研究学会）放宽了人类胚胎培养的 “14天规则”。

即之前只允许研究人员在实验室里培养人类受精卵14天，但现在研究人可申请进行更长时间的研究。

（不过ISSCR同时表示，禁止将人类胚胎模型植入子宫）

但对于这项研究，许多业内专家仍然有不少顾虑。

伦敦弗朗西斯·克里克研究所的主要负责人James Briscoe博士，就表示了对小鼠实验转化为人类实验的担心：

我们对人类胚胎的了解少于对小鼠胚胎的了解，而小鼠合成胚胎的低效率表明，将这些发现转化为人类身上还需要进一步的研究。

现在是考虑用法律和道德框架来规范人类合成胚胎的研究，和更新现行法规的最好时机。

凯斯西储大学医学院遗传学和基因组科学教授Paul J. Tesar也发出感慨：

当科学开始进入到可以从培养皿中的干细胞群一直发展到器官的领域，这意味着有一天可以创造一个活的有机体，那将是一个相当狂野和非凡的时代。

对于这些质疑，通讯作者Jacob Hanna表示，这项研究的最初设想并不是替人类生孩子，而是希望进一步理解器官发育的方式，以及干细胞是如何“明确自己的工作”的。

的确，由于“人造子宫”这一培养皿是透明的，研究人员可以随时观察到干细胞是如何在发育中的胚胎中一步步形成各种器官的。

这些数据还能帮助我们进一步研究基因突变如何导致各种发育异常疾病，并找到相应的对策，甚至有望成为移植器官的可靠来源，成为真正的“全自动3D生物打印机”。

团队介绍

该篇论文来自以色列魏茨曼科学研究所等研究团队。

通讯作者Jacob Hanna，是魏茨曼科学研究所分子遗传学系的细胞生物学教授，博士毕业于希伯来大学，博士后毕业于MIT怀特黑德生物医学研究所。

主要研究方向是探索胚胎干细胞生物学、早期胚胎发育和人类疾病建模等。

值得注意的是，在这项研究发表前不久，他就成立了一家名为Renewal Bio的公司，计划为培育人类合成胚胎提供相应的医疗技术：

未来即使有人面临生育问题，我们也能直接从他们的身上提取皮肤细胞，将它们重编程后产生干细胞，最终用这种方法合成胚胎模型，用于产生生殖细胞（精子/卵子）。

有网友感慨，或许今后的器官移植，就可以“私人订制”了。

论文地址：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00981-3

参考链接：
[1]https://weibo.com/2028810631/LFIYB3HZL
[2]https://www.washingtonpost.com/science/2022/08/01/synthetic-mouse-embryo/
[3]https://www.isscr.org/policy/guidelines-for-stem-cell-research-and-clinical-translation
[4]https://www.telegraph.co.uk/news/2022/08/03/man-made-embryo-grown-lab-first-time/
[5]https://www.theguardian.com/science/2022/aug/03/scientists-create-worlds-first-synthetic-embryos