两种蛋白质里应外合

白交 发自 凹非寺

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为了搞懂神经元之间如何连接，科学家们竟然解剖了9000多个果蝇大脑？！

斯坦福大学神经生物学的大牛骆利群团队，真就干了这件事儿，其研究成果刊登在《Neuron》。

人的大脑就像是个极其精密复杂的通信网络。它拥有近860亿个神经元，他们之间有近一百万亿个连接（10的14次方）。

神经元之间的精准连接，是所有神经系统功能的基础。人类也得以通过这些连接感知外部世界，并采取相应的行动。

但要是中间出现差错，大脑就会宕机出bug，严重者还会导致智力障碍、自闭症等疾病。

于是乎，为了搞懂背后的机制，这个团队前后花了20多年，还解剖了9000多个果蝇大脑。

解剖9000多个果蝇大脑

前面提到，神经系统异常复杂。一个成年人的大脑会形成一百万亿次神经元连接；即便像果蝇这种简单的生物体，它的大脑中也有近20万神经元，形成一千万个连接。

时至今日，大脑主要蛋白质结构和突触连接机制已经揭示，主要发现了两种指导神经元布线的分子——

转录因子和细胞表面蛋白（CSP） 。

转录因子，作为指挥官，位于细胞核内，决定着细胞的形态和功能；而CSP，则是通过与细胞环境相互作用来执行指令。

于是乎，科学家就推测，转录因子通过调节CSP表达来控制神经元的布线，即神经元之间的精准连接。

但过去，这种因果关系仅在少数孤立的案例中得到验证。

而且据科学网报道，本次研究共同一作谢琦婧还表示， 也不清楚转录因子是通过调节哪些细胞的表面蛋白来发号施令。

早在20年前，该团队就发现有种转录因子——嗅觉感知因子Acj6，可以控制一部分触觉投射神经元的精准连接，但缺少直接测定蛋白表达的方法。

而又在两年前，另一位共同一作李介夫解决了这一难题，他们开发了一种可标记细胞蛋白的方法，用定量质谱策略来鉴定蛋白质。

基于这种方法，以Acj6为对象，团队这次终于搞清楚了它是如何通过调节CSP的表达，来控制果蝇嗅觉投射神经元（PNs）的精确树突靶向的。

首先，他们首先在野生型和突变型中在PNs进行了细胞表面蛋白组定量分析。

并通过蛋白组信息遗传筛选，确定了许多执行Acj6连接指示的PN表面蛋白。

这些蛋白包括了典型的细胞粘附分子，以及以前没被发现有关的蛋白，如机械敏感离子通道Piezo。

综合遗传分析显示，Acj6在不同类型的PN中采用了独特的细胞表面蛋白集进行树突定向，而Acj6联合表达可以拯救Acj6突变体的表型，其效力和广度高于单个执行器的表达。

换言之， Acj6通过表面蛋白的不同组合表达来控制不同神经元类型的布线特异性。

值得一提的是，据科学网报道，谢琦婧透露，为了得到足够多的样品，她在团队帮助下耗费数月时间，解剖了不下9000只果蝇的大脑。

除此之外，他们还展示了神经元表面蛋白间的遗传相互作用模式。

骆利群团队

这篇论文来自是斯坦福大学神经生物学骆利群实验室。

共同一作分别两位博士谢琦婧和李介夫，唯一通讯作者为骆利群。

他15岁考入中科大少年班，毕业时以获得了郭沫若奖学金。

毕业后他前往美国布兰迪斯大学生物系攻读博士，并在UCS做博士后研究。

1996年，他在斯坦福生物系开设了实验室，研究成年人的神经回路是如何组织起来执行特定功能的，以及发育过程如何组装。

2012年，他被双双评为美国国家科学院院士、美国艺术与科学院院士。

他撰写的《神经生物学原理》被广泛用于世界各地的本科和研究生课程。

他曾担任Neuron、eLife、Annual Review of Neuroscience、Cell、PNAS等多个科学期刊的编委。

对于本次研究的意义，作者表示，为接下来研究转录因子功能与机理提出一个新策略和方法。

一方面，可以更好了解人类以及其他动物大脑，如何生长发育；另一方面，也帮助人们了解哪些基因突变会带来疾病，从而进行预防和治疗。

论文链接：
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)00403-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627322004032%3Fshowall%3Dtrue#00403-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627322004032%3Fshowall%3Dtrue#)
参考链接：
[1]https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2022/6/481723.shtm
[2]https://profiles.stanford.edu/liqun-luo
[3]http://alumni.cas.cn/hwyy/202010/t20201022_4558612.html